Bolile genetice: Sindromul Noonan

Sindromul Noonan

Boală genetică din categoria RASopatiilor

Aspecte clinice
Sindromul Noonan este o afecțiune genetică caracterizată prin trăsături faciale mai neobișnuite, statură scurtă, afecțiuni cardiace, malformații scheletice, tulburări de coagulare şi anomalii ale circulaţiei limfatice. Această afecţiune a fost publicată în 1963 de către Jacqueline Noonan şi Ehmke.

Persoanele cu sindrom Noonan au trăsături faciale distincte precum: un șanț adânc în zona dintre nas și gură (philtrum), distanță mare între ochi (hipertelorism), care sunt de obicei deschiși la culoare și urechi joase rotite înapoi. Mulți dintre copii cu sindrom Noonan au gâtul scurt, iar atât copii cât și adulții pot prezenta exces de piele în zona gâtului (webbing).

Cel puțin 50 – 70 % dintre pacienții diagnosticati cu sindrom Noonan au statură scurtă.

Toracele acestor pacienți are un aspect caracteristic: sternul este proeminent (pectus carinatum) în partea de sus şi scobit (pectus excavatum) în partea de jos, iar unele persoane afectate pot prezenta o curbură anormală a coloanei vertebrale (scolioză).

Majoritatea pacienților cu sindrom Noonan prezintă afecțiuni cardiace congenitale critice (de obicei stenoză valvulară pulmonară la 20-50% din pacienți şi cardiomiopatie hipertrofică 20-30%), care pot fi asociate cu creșterea mortalității.

S-a observat că unii pacienți cu sindrom Noonan pot dezvolta mai multe tipuri de cancere în special leucemii, iar în cazul copiilor cu sindrom Noonan riscul de a dezvolta leucemie sau alte tipuri de cancer crește de opt ori.

Așadar sindromul Noonan poate fi caracterizat prin – dismorfism cranio-facial specific, dar uneori discret, statură mică și malformații cardiace.

Frecvență
Incidenţa Sindromului Noonan a fost raportată ca fiind între 1/1.000 – 1/2.500 de cazuri.

Aspecte genetice/cauze
Sindromul Noonan este cea mai frecventă RASopatie, cu mutații frecvente în 4 gene principale: PTPN11 (50% din pacienţi), SOS1 (10-15%), RAF1 (5%) şi RIT1 (5%). Mai rar, pot să fie prezente mutații și în alte gene implicate în calea de semnalizare RAS-MAPK, cum ar fi NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, MAP2K1, MAP2K2 și CBL. Această afecțiune este transmisă după tiparul autosomal dominant, ceea ce înseamnă că o persoană afectată are risc 50% de a transmite boala. Frecvent boala apare prin mutații de novo (nu există antecedente de boală în familie).

Diagnostic
Sindromul Noonan poate fi confirmat genetic prin prezența oricăreia dintre mutațiile cunoscute ale genelor enumerate de mai sus.
Deoarece sindromul Noonan are un fenotip superpozabil cel puțin parțial cu al altor RASopatii, cum ar fi sindromul cardio-facio-cutanat sau sindromul Costello, de regulă se efectuează un panel Next Generation Sequencing, care analizează toate genele implicate în RASopatii.
Suplimentar mai pot exista mutații încă nedescoperite specifice pentru această boală, iar absența unei mutații deja cunoscute nu va putea exclude diagnosticul. În aceste cazuri, diagnosticul de sindrom Noonan se face în principal pe baza tabloului clinic.

Importanța testării genetice are ca scop facilitarea diagnosticului medical, excluderea altor cauze care au determinat caracteristicile clinice precum și acordarea sfatului genetic în context reproductiv.
Prin derularea studiilor care corelează asocierea dintre genotip-fenotip va fi posibilă înțelegerea medicului clinician a afecțiunilor specifice provocate de anumite mutații genetice. De exemplu, un risc crescut de a dezvolta cardiomiopatie hipertrofică apare la pacienții cu mutație KRAS, iar un risc crescut de leucemie mielomonocitară juvenilă apare în cazul pacienților cu mutație PTPN11.

În viitorul apropiat, scopul studiilor genetice este de a reuși standardizarea unui tratament țintit pentru fiecare mutație genetică pe care o are un pacient.

– – – – – –

Alte boli genetice:
Neurofibromatoza de tip 1
Sindromul cardio-facio-cutanat

Boala Gaucher
Sindromul Hunter