Bolile genetice: Sindromul Hunter

Mucopolizaharidoza (MPZ) de tip II – sindromul Hunter

Boală genetică din categoria bolilor lizozomale

Mucopolizaharidozele (MPZ) sunt un grup de boli lizozomale, caracterizate printr-un deficit enzimatic în urma căruia mucopolizaharidele, sau glicozaminoglicanii (heparan sulfat, dermatan sulfat, keratan sulfat, condroitin sulfat, acid hialuronic) se vor acumula în exces în organism. Glicozaminoglicanii sunt polizaharide liniare cu lanț lung care au nevoie de prezența unor enzime pentru a putea fi metabolizați de către organism. Pacienții cu MPZ vor produce enzime în cantitate mai mică sau enzime aberante structural care nu vor putea cliva glicozaminoglicanii, iar aceștia se vor acumula în lizozomi, organite ce se găsesc în toate celulele. Lizozomii sunt părți din celule care conțin zeci de enzime necesare pentru  scindarea substanțelor de care celula, și în general organismul, nu mai are nevoie. Putem compara lizozomii cu niște fabrici de prelucrare a deșeurilor, în vederea reciclării componentelor.

MPZ reprezintă boli genetice severe, producând afectare multisistemică, deoarece glicozaminoglicanii se acumulează în majoritatea organelor, inclusiv la nivelul sistemului nervos.

Clasificarea acestui grup de boli se poate realiza în funcție de enzima afectată, rezultând astfel multiple tipuri de MPZ:

  • MPZ de tip I, cu trei subtipuri: Hurler, Hurler-Scheie și Scheie
  • MPZ de tip II (sindromul Hunter)
  • MPZ de tip III (sindromul Sanfilippo), cu 4 subtipuri (A, B, C, D)
  • MPZ de tip IV (sindromul Morquio), cu 2 subtipuri (A, B)
  • MPZ de tip VI (sindromul Maroteaux-Lamy)
  • MPZ de tip VII (sindromul Sly)
  • MPZ de tip IX (sindromul Natowicz)

La ora actuală, există tratament de substituție enzimatică pentru unele MPZ, și anume I, II, IVA, VI și VII. Deși acesta nu este curativ, el este capabil să amelioreze manifestările vicerale ale acestor boli, cel puțin parțial. Acest tratament trebuie inițiat cât mai precoce posibil, astfel încât beneficiile terapeutice să fie maxime.

Incidența cumulată a MPZ este de 1/15.000-1/30.000 de nou-născuți pe an. În general, MPZ se transmit prin mecanism autosomal recesiv. O excepție este sindromul Hunter, sau mucopolizaharidoza de tip II, care se transmite recesiv, dar prin intermediul cromozomului X. Astfel, toți băieții care vor prelua cromozomul X afectat vor dezvolta boala, iar fetele vor deveni purtătoare sănătoase. Dezvoltarea patologiei de către fetele purtătoare este ocazională și apare în cazul în care cromozmul X neafectat va fi inactivat.

Sindromul Hunter sau MPZ de tip II este o mucopolizaharidoză care apare datorită unei mutații la nivelul genei IDS, situată la nivelul brațului lung al cromozomului X. Mutațiile genei IDS produc deficitul enzimei lizozomale iduronat 2-sulfatază, care va duce la acumularea de glicozaminoglicani (dermatan sulfat, heparan sulfat și condroitin sulfat) în toate celulele corpului, modificând structura și funcția acestora. Incidența patologiei variază în funcție de grupul etnic, fiind în general de 1 caz la fiecare aproximativ 100.000 de nou născuți de sex masculin.

Clasic, sindromul Hunter a fost împărțit în funcție de severitatea simptomatologiei în două subtipuri clinice:

Tipul A (MPZ IIA)
Această reprezintă forma severă a bolii și este diagnosticată de obicei la copiii între 2 și 4 ani, deoarece nou-nascuții nu prezintă semne la naștere. Printre primele semne prezente sunt: dismorfismul cranio-facial, modificările musculo-scheletale, deficitul de creștere cu statură mică, redoarea articulară sau deficitul cognitiv. Alte posibile manifestări implică tulburări în sfera ORL (în special otită medie recurentă, care contribuie la pierderea auzului), degenerescență retiniană sau sindromul de tunel carpian.
Modificările cranio-faciale ale pacienților cu sindrom Hunter sunt caracteristice. Astfel, acești pacienți prezintă de obicei: extremitatea cefalică mărită, macroglosie, buze proeminente sau baza de implantare a nasului mărită. Toate aceste modificări sunt rezultatul acumulării mucopolizaharidelor la nivel cranio-facial.
Principala deosebire între cele două forme ale bolii este reprezentată de afectarea sistemului nervos, atât în plan neurologic, cât și în plan cognitiv, ce este prezentă doar în forma severă. Asfel, acești pacienți pot prezenta afectarea nervilor periferici, retard mental, posibil sever, sau crize convulsive.
Acumularea de mucopolizaharide la nivelul sistemului cardiovascular poate duce la afectarea valvelor cardiace, îngroșarea miocardului și afectarea arterelor, inclusiv a celor coronariene.
Organele interne abdominale vor crește în dimensiuni, iar hepatomegalia sau splenomegalia vor fi indentificate la acești pacienți. Din cauza creșterii în volum a acestor organe, frecvent apar hernii, la nivel ombilical sau inghinal. La nivel gastrointestinal se vor produce dereglări ale mucoasei intestinale care vor putea produce tulburări de tranzit: diaree la pacienți tinerii sau constipație la cei mai în vârstă.
La nivel tegumentar, pacienții pot dezvolta leziuni papulare de culoarea fildeșului, care apar la nivelul toracelui superior, pe brațe și pe coapse, fiind considerate specifice pentru această patologie. Aproximativ 70% din pacienții cu sindrom Hunter au forma severă de boală, cu afectarea sistemului nervos.

Tipul B al mucopolizaharidozei de tip II (MPZ IIB)
Această formă de boală este considerată mai blândă, cu toate ca majoritatea semnelor și simptomelor viscerale din tipul A de boală se regăsesc și la pacienții cu tipul B. Cu toate acestea, pacienții cu tipul B al sindromul Hunter nu prezintă afectarea cognitivă sau modificări structurale la nivelul creierului, și astfel nu vor avea deficit intelectual sau probleme grave de comportament. Cu toate acestea, aceși pacienți pot prezenta afectare neurologică la nivelul măduvei spinării, de exemplu sindromul de compresie medulară.

Prognostic
Prognosticul pacienților cu tipul A de boală este rezervat, speranța de viată a acestora fiind de 10-15 ani, din cauza complicațiilor cardiace sau a obstrucției căilor respiratorii. Totuși, prognosticul pacienților cu tipul B este mult mai bun, aceștia supraviețuind până la vârste de 60-70 de ani, dacă se realizează un management corespunzător de-a lungul vieții.

Diagnostic
Diagnosticul are ca punct de plecare aspectul fenotipic al pacienților, în special trăsăturile faciale. Următoarele etape ale diagnosticului sunt:

  • Dozarea mucopolizaharidelor din urină, care vor fi crescute în sindromul Hunter;
  • Identificarea tipului de mucopolizaharide crescut, prin electroforeză;
  • Dozarea activității enzimei iduronat 2-sulfatază care va fi extrem de redusă, sau de cele mai multe ori nulă;
  • Testarea genetică moleculară pentru a identifica mutația prezentă;
  • Totodată testarea genetică a membrilor familiei (de sex feminin) permite identificarea purtătoarelor sănătoase ale mutației;
  • De asemenea, există posibilitatea diagnosticului prenatal pentru sindromul Hunter, odată ce a fost identificată o mutație la proband.

Tratament
Tratamentul sindromului Hunter este reprezentat de terapie de terapia de substituție enzimatică și de transplantul de celule stem.
Terapia de substituție enzimatică are la bază un aport exogen de enzimă sintetică pentru a suplini deficitul de iduronat 2-sulfatază prezent la pacienți. Eficiența acestor molecule s-a dovedit prin scăderea cantitații de mucopolizaharide în urină și prin reducerea volumului ficatului, respectiv al splinei. Pentru celelalte manifestări, răspunsul la aceste molecule este încă neclar. În mod particular, manifestările neurologice și cognitive sunt rezistente la terapia de substituție enzimatică.
Transplantul de celule stem reprezină o altă modalitate de tratament pentru pacienții cu sindrom Hunter. Utilizată pentru prima dată în 1986, de-a lungul utilizării ei a fost grevată de multiple complicații care au dus la renunțarea acestei tehnici în majoritatea tărilor vestice, mai ales dupa apariției de substituție enzimatică. Totuși, progresul medical a dus la ameliorarea procedurilor de transplant, iar acest tratament ar putea fi luat din nou în considerare mai ales la pacienții diagnosticați extrem de timpuriu.

Numeroasele probleme de sănătate cu care se confruntă pacienții cu sindrom Hunter sunt abordate punctual, prin diverse tratamente simptomatice, inclusiv cel chirurgical. Tratamentul chirurgical este o opțiune pentru ameliorarea simptomelor pacienților și este recomandat în diverse situații, cum ar fi: hidrocefalia, sindromul de tunel carpian, sau afectările articulare grave.

În concluzie, sindromul Hunter este o patologie care face parte din grupul mucopolizaharidozelor, iar pacienții diagnosticați prezintă afectare multisistemică gravă, care în formele severe reduce semnificativ speranța de viață a pacienților. Totuși, progresul medical recent și apariția noilor tratamente reprezintă o speranță pentru acești pacienți.

Referințe bibliografice

1. Bradley LA, Haddow HRM, Palomaki GE. Treatment of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): Results from a systematic evidence review. Genet Med [Internet]. 2017;19(11):1187–201. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/gim.2017.30

2. Dʹavanzo F, Rigon L, Zanetti A, Tomanin R. Mucopolysaccharidosis type II: One hundred years of research, diagnosis, and treatment. Int J Mol Sci. 2020;21(4).

3. https://emedicine.medscape.com/article/944723-overview

Alte boli genetice:
Sindromul Noonan
Neurofibromatoza de tip 1
Sindromul cardio-facio-cutanat

Boala Gaucher