Bolile genetice: Sindromul Hunter (p2)

Sindromul Hunter, o boală genetică gravă – importanța depistării precoce

Boală genetică din categoria bolilor lizozomale

Sindromul Hunter este o mucopolizaharidoză care apare datorită unei mutații la nivelul genei IDS, situată la nivelul brațului lung al cromozomului X. Mutațiile genei IDS produc deficitul enzimei lizozomale iduronat-sulfatază, care va duce la acumularea de glicozaminoglicani (mucopolizaharide – substanțe vâscoase, formate din mai multe tipuri de zaharuri) în toate celulele corpului, modificând structura și funcția acestora. Aceste modificări vor fi responsabile de apariția numeroaselor probleme de sănătate cu care se confruntă pacienții afectați de sindrom Hunter.

Incidența sindromului Hunter este de aproximativ 1 caz la fiecare aproximativ 100.000 de nou născuți de sex masculin. Sindromul Hunter afectează preponderent băieții, deoarece gena IDS se găsește pe cromozomul X. Fetele sunt purtătoare sănătoase de obicei, însă rareori și acestea pot prezenta manifestări mai mult sau mai puțin grave, specifice bolii.

Sindromul Hunter – o boală cu multe fețe
Modificările asociate sindromului Hunter sunt foarte polimorfe și complexe, deoarece acumularea de mucopolizaharide se produce peste tot în organism. Sindromul Hunter cunoaște o formă neuronopată, în care apare și afectarea precoce și gravă a sistemului nervos, precum și o formă non-neuronopată, care evoluează fără afectarea sistemului nervos. Din păcate, predomină forma cea mai gravă a bolii, și anume cea neuronopată, aceasta afectând mai bine de două treimi din pacienți.
Debutul formelor severe de sindrom Hunter este de obicei la vârsta de 2-4 ani, pe când al celor atenuate cu aproximativ doi ani mai târziu. Printre semnele și simptomele frecvente și precoce ale acestei boli amintim:

  • dismorfism cranio-facial – macrocefalie (creșterea volumului capului), proeminența arcadelor sprâncenoase (sprâncene proeminente), îngroșarea buzelor, macroglosia (creșterea în dimensiuni a limbii);
  • manifestări respiratorii – infecții recurente ale tractului respirator superior, otite recurente (infecții ale urechilor, care duc în timp la pierderea auzului), apnee de somn (perioade în care respirația de oprește, în timpul somnului);
  • manifestări abdominale – hepatosplenomegalie (creșterea în dimensiuni a ficatului și splinei), hernie ombilicală;
  • manifestări osteo-articulare – dizostoze multiple (îngroșarea anormală a oaselor, osificări anormale la nivelul articulațiilor), sindrom de tunel carpian (o boală datorată compresiei nervului median, care inervează mâna);
  • manifestări cardio-vasculare – valvulopatii (afectarea valvelor cardiace), cardiomiopatii (afectarea mușchiului cardiac);
  • manifestări neurologice și psihiatrice – hidrocefalie, dificultăți de înghițire, afectare motorie, epilepsie, hiperactivitate, tulburări cognitive și comportamentale

La unii pacienți care au forma severă de sindrom Hunter, există câteva manifestări foarte precoce, care ar putea să ridice suspiciunea acestei boli, cum ar fi:

  • cifoza lombară (modificări ale coloanei vertebrale lombare);
  • infecțiile recurente ale urechii;
  • hernia ombilicală;
  • hepatosplenomegalia progresivă;
  • afectarea cardiacă.

În orice caz, sindromul Hunter pune frecvent probleme de diagnostic, de obicei trecând câțiva ani de la debutul manifestărilor clinice până la stabilirea diagnosticului corect. Pacienții cu sindrom Hunter frecvent au nevoie de diverse intervenții chirurgicale, cum ar fi repararea herniei ombilicale, timpanostomia (o operație care permite aerisirea urechii medii și deci prevenirea apariției unor noi infecții), operația pentru sindromul de tunel carpian, și altele. Aproximativ 60% din copiii afectați de sindrom Hunter au avut cel puțin o intervenție chirugicală până la stabilirea diagnosticului.

Stabilirea diagnosticului de sindrom Hunter
În fața suspiciunii clinice de sindrom Hunter, testele care confirmă boala sunt următoarele:

  • măsurarea mucopolizaharidelor urinare, care vor avea valori crescute;
  • dozarea enzimei iduronat-sulfatază în sânge, care va avea valori scăzute sau nule în sindromul Hunter;
  • testul genetic arată prezența mutației exacte la nivelul genei IDS. Testul genetic este esențial pentru acordarea sfatului genetic, identificarea purtătoarelor în familie, diagnostic prenatal.

Tratamentul sindromului Hunter
Sindromul Hunter, fiind o boală genetică, nu poate fi vindecat. Mare parte din problemele asociate acestei boli pot beneficia însă de tratamente simptomatice, cum ar fi de exemplu intervențiile chirurgicale de care aminteam mai sus. Deoarece sindromul Hunter este o afecțiune deosebit de complexă, ea necesită o abordare multidisciplinară, formată din pediatru, genetician, ortoped, ORL-ist, neurolog pediatru, psihiatru pediatru, cardiolog, chirurg, și alți specialiști, după caz.

La ora actuală este disponibilă și terapia de substituție enzimatică, inclusiv în România. Acest tratament se bazează pe introducerea în organism a unei enzime funcționale, care să suplinească deficitul de iduronat-sulfatază pe care îl au pacienții cu sindrom Hunter.
Terapia de substituție enzimatică poate ameliora unele din manifestările specifice sindromului Hunter, în special tulburările de mers și ficatul și splina crescute în volum (hepatosplenomegalia). De asemenea, terapia de substituție enzimatică are efecte benefice și asupra energiei și a stării generale a pacienților. În general, putem afirma că acest tratament stabilizează evoluția pacienților cu sindrom Hunter, lucru obiectivat și prin scăderea nivelului de polizaharide urinare.

Modificările neurologice și psihiatrice sunt în mod particular rezistente la terapia de substituție enzimatică, deoarece aceasta nu poate pătrunde în sistemul nervos central. Terapia de substituție enzimatică se administrează pe termen nedefinit, în perfuzie intravenoasă, în general o dată pe săptămână. Ideal ar fi ca terapia de substituție enzimatică să fie inițiată cât mai precoce posibil.
Este în curs de evaluare o enzimă de substituție cu administrare intratecală, cu alte cuvinte direct în lichidul cefalorahidian, care circulă prin sistemul nervos central. Această versiune a enzimei ar fi administrată astfel direct în sistemul nervos central, având potențialul de a ameliora și manifestările neurologice și psihiatrice.
Transplantul de celule stem și terapia genică sunt în curs de evaluare, ca posibile tratamente ale sindromului Hunter.

Prognosticul sindromului Hunter este negativ în formele severe de boală, speranța de viață fiind de 10-15 ani. În formele atenuate de boală, supraviețuirea este mult mai bună, calitatea vieții fiind însă afectată semnificativ, datorită numeroaselor complicații ale acestor pacienți.
În concluzie, sindromul Hunter este o patologie care face parte din grupul mucopolizaharidozelor, iar pacienții diagnosticați prezintă afectare multisistemică gravă, care în formele severe reduce semnificativ speranța de viață a pacienților. Totuși, progresul medical recent și apariția noilor tratamente reprezintă o speranță pentru acești pacienți.

Referințe bibliografice

1. Bradley LA, Haddow HRM, Palomaki GE. Treatment of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): Results from a systematic evidence review. Genet Med [Internet]. 2017;19(11):1187–201. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/gim.2017.30

2. Dʹavanzo F, Rigon L, Zanetti A, Tomanin R. Mucopolysaccharidosis type II: One hundred years of research, diagnosis, and treatment. Int J Mol Sci. 2020;21(4).

3. Giugliani R, Villarreal ML, Valdez CA, Hawilou AM, Guelbert N, Garzón LN, Martins AM, Acosta A, Cabello JF, Lemes A, Santos ML, Amartino H. Guidelines for diagnosis and treatment of Hunter Syndrome for clinicians in Latin America. Genet Mol Biol. 2014 Jun;37(2):315-29.

4. https://emedicine.medscape.com/article/944723-overview

Alte boli genetice:
Sindromul Noonan
Neurofibromatoza de tip 1
Sindromul cardio-facio-cutanat

Boala Gaucher
Boala Fabry