Bolile genetice

Bolile genetice

RASopatiile

Bolile lizozomale

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

RASopatiile

RASopatiile sunt boli genetice frecvente în ansamblul lor, care afectează calea de semnalizare RAS-MAPK. În esență, caracteristicile comune ale acestor boli sunt:

  • anomalii de dezvoltare a organelor interne, în special malformații cardiac;
  • dismorfism cranio-facial mai mult sau mai puțin specific;
  • predispoziție la dezvoltarea unor tumori benigne sau maligne;
  • anomalii la nivelul pielii, părului și unghiilor;
  • întârziere în achizițiile psiho-motorii, mai mult sau mai puțin sever.

Afectarea pacienților este variabilă, chiar și în cadrul aceleiași familii.

Din familia RASopatiilor fac parte:

  1. Sindromul Noonan, cea mai frecventă RASopatie, care afectează 1/1.000-1/2.500 de nou-născuți;
  2. Neurofibromatoza de tip 1, a doua RASopatie ca frecvență, care afectează 1/2.500-1/3.500 de nou-născuți.
    Alte entități mult mai rare, cum ar fi:
  3. Sindromul Cardio-facio-cutanat;
  4. Sindromul Costello;
  5. Sindromul Legius.

În România, estimăm că trăiesc peste 5.000 de pacienți cu sindrom Noonan și câteva zeci cu sindrom CFC.
Testarea genetică pentru aceste boli este deficitară, puțini pacienți beneficiind de aceasta.

NEI își propune să ajute cu testarea genetică cât mai mulți pacienți cu RASopatii (sindrom Noonan, sindrom CFC, sindrom Costello, sindrom Legius), la fel cum a făcut și va face în continuare pentru pacienții cu neurofibromatoză (a doua RASopatie ca frecvență, după sindromul Noonan).

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

Sindromul Noonan (SN)

Aspecte clinice
Sindromul Noonan este o afecțiune genetică caracterizată prin trăsături faciale mai neobișnuite, statură scurtă, afecțiuni cardiace, malformații scheletice, tulburări de coagulare şi anomalii ale circulaţiei limfatice. Această afecţiune a fost publicată în 1963 de către Jacqueline Noonan şi Ehmke.

Persoanele cu sindrom Noonan au trăsături faciale distincte precum: un șanț adânc în zona dintre nas și gură (philtrum), distanță mare între ochi (hipertelorism), care sunt de obicei deschiși la culoare și urechi joase rotite înapoi. Mulți dintre copii cu sindrom Noonan au gâtul scurt, iar atât copii cât și adulții pot prezenta exces de piele în zona gâtului (webbing).

Cel puțin 50 – 70 % dintre pacienții diagnosticati cu sindrom Noonan au statură scurtă.

Toracele acestor pacienți are un aspect caracteristic: sternul este proeminent (pectus carinatum) în partea de sus şi scobit (pectus excavatum) în partea de jos, iar unele persoane afectate pot prezenta o curbură anormală a coloanei vertebrale (scolioză).

Majoritatea pacienților cu sindrom Noonan prezintă afecțiuni cardiace congenitale critice (de obicei stenoză valvulară pulmonară la 20-50% din pacienți şi cardiomiopatie hipertrofică 20-30%), care pot fi asociate cu creșterea mortalității.

S-a observat că unii pacienți cu sindrom Noonan pot dezvolta mai multe tipuri de cancere în special leucemii, iar în cazul copiilor cu sindrom Noonan riscul de a dezvolta leucemie sau alte tipuri de cancer crește de opt ori.

Așadar sindromul Noonan poate fi caracterizat prin – dismorfism cranio-facial specific, dar uneori discret, statură mică și malformații cardiace.

Frecvență
Incidenţa Sindromului Noonan a fost raportată ca fiind între 1/1.000 – 1/2.500 de cazuri.

Aspecte genetice/cauze
Sindromul Noonan este cea mai frecventă RASopatie, cu mutații frecvente în 4 gene principale: PTPN11 (50% din pacienţi), SOS1 (10-15%), RAF1 (5%) şi RIT1 (5%). Mai rar, pot să fie prezente mutații și în alte gene implicate în calea de semnalizare RAS-MAPK, cum ar fi NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, MAP2K1, MAP2K2 și CBL. Această afecțiune este transmisă după tiparul autosomal dominant, ceea ce înseamnă că o persoană afectată are risc 50% de a transmite boala. Frecvent boala apare prin mutații de novo (nu există antecedente de boală în familie).

Diagnostic
Sindromul Noonan poate fi confirmat genetic prin prezența oricăreia dintre mutațiile cunoscute ale genelor enumerate de mai sus.
Deoarece sindromul Noonan are un fenotip superpozabil cel puțin parțial cu al altor RASopatii, cum ar fi sindromul cardio-facio-cutanat sau sindromul Costello, de regulă se efectuează un panel Next Generation Sequencing, care analizează toate genele implicate în RASopatii.
Suplimentar mai pot exista mutații încă nedescoperite specifice pentru această boală, iar absența unei mutații deja cunoscute nu va putea exclude diagnosticul. În aceste cazuri, diagnosticul de sindrom Noonan se face în principal pe baza tabloului clinic.

Importanța testării genetice are ca scop facilitarea diagnosticului medical, excluderea altor cauze care au determinat caracteristicile clinice precum și acordarea sfatului genetic în context reproductiv.
Prin derularea studiilor care corelează asocierea dintre genotip-fenotip va fi posibilă înțelegerea medicului clinician a afecțiunilor specifice provocate de anumite mutații genetice. De exemplu, un risc crescut de a dezvolta cardiomiopatie hipertrofică apare la pacienții cu mutație KRAS, iar un risc crescut de leucemie mielomonocitară juvenilă apare în cazul pacienților cu mutație PTPN11.

În viitorul apropiat, scopul studiilor genetice este de a reuși standardizarea unui tratament țintit pentru fiecare mutație genetică pe care o are un pacient.

Sindromul cardio-facio-cutanat (CFC)

Aspecte clinice
Sindromul CFC este foarte similar cu sindromul Noonan din cauza afecțiunilor similare provocate la nivel cardiac și limfatic, însă în cazul CFC dizabilitățile intelectuale și afecțiunile gastro-intestinale sunt adesea mai severe și accentuate.

Afecțiunile cardiace întâlnite la majoritatea pacienților diagnosticați cu sindromul CFC sunt reprezentate de: stenoză pulmonară, defectul septal atrial, și cardiomiopatie hipertrofică.

CFC este de asemenea caracterizat prin trăsături faciale distincte ce includ următoarele: o frunte înaltă care se îngustează la tâmple, un nas scurt, ochi depărtați (hipertelorism ocular), unghiul extern al ochiului îndreptat în jos (fisuri palpebrale oblice), pleoape căzute (ptoză), o bărbie mică și urechi pozitionate mai jos.

Afecțiunile cutanate sunt prezente în majoritatea cazurilor diagnosticate cu CFC fiind reprezentate de: piele uscată, aspră, nevi, keratoza pilaris, palme și tălpi ridate.
Copii diagnosticați cu sindromul CFC prezintă un tonus muscular slab (hipotonie), dificultăți de hrănire, și incapacitatea de a crește și a se dezvolta la parametrii optimi.
Simptomatologia sindromului CFC se suprapune semnificativ cu cea a altor RASopatii, cum ar fi sindromul Costello și sindromul Noonan, iar diagnosticarea corectă a acestora poate fi dificilă mai ales în cazul copiilor. Spre deosebire de sindromul Costello, care crește semnificativ riscul dezvoltării cancerului, în cazul CFC nu se prezintă un risc semnificativ de a dezvolta cancer.

Frecvență
CFC reprezintă o boală genetică foarte rară, o RASopatie a cărei incidență nu este cunoscută exact. Cercetătorii estimează o frecvență de un pacient la câteva sute de mii de nou‑născuți.

Aspecte genetice/cauze
În ceea ce privește componenta genetică sindromul cardiofaciocutanat poate fi cauzat de mutații ale unui set de gene care codifică proteine din calea de semnalizare MAP-kinazică. Cele mai frecvente mutații se regăsesc în gena BRAF (75-80% din cazuri), urmată de mutații ale genelor MAP2K1 și MAP2K2 (10-15%), iar mai puțin de 5% din cazuri sunt cauzate de mutații ale genei KRAS.
Sindromul CFC este considerat o afecțiune autozomală dominantă, ceea ce înseamnă că este suficientă doar o singură copie a unei gene alterate în fiecare celulă pentru a provoca boala. CFC apare de obicei în urma unor mutații genetice de novo (nu există antecedente în familie). S-au raportat puține cazuri în care boala a fost moștenită de la un părinte afectat.

Diagnostic
Sindromul CFC poate fi confirmat genetic prin prezența oricăreia dintre mutațiile cunoscute ale genelor enumerate de mai sus.
Deoarece sindromul CFC are un fenotip superpozabil cu al altor RASopatii, cum ar fi sindromul Noonan sau sindromul Costello, de regulă se efectuează un panel Next Generation Sequencing, care analizează toate genele implicate în RASopatii.
Suplimentar mai pot exista mutații încă nedescoperite specifice pentru această boală, iar absența unei mutații deja cunoscute nu va putea exclude diagnosticul. În aceste cazuri, diagnosticul de sindrom CFC se face în principal pe baza tabloului clinic.