Bolile genetice lizozomale

Bolile lizozomale

Boala Gaucher

Boala Gaucher este o boală genetică rară cu transmitere autosomal recesivă, care apare ca urmare a unor mutații din gena GBA, genă care codifică enzima lizozomală numită glucocerebrozidaza. Deși rară, boala Gaucher se numără printre cele mai frecvente boli lizozomale. Lizozomii sunt părți ale celulei, care conțin zeci de enzime necesare pentru  scindarea substanțelor de care organismul nu mai are nevoie. Putem compara lizozomii cu niște fabrici de prelucrare a deșeurilor, în vederea reciclării componentelor celulei. Există aproximativ 50 de boli lizozomale, care, luate împreună, afectează aproximativ 1 din 5.000 de nou-născuți.

Din cauza mutațiilor genei GBA, funcția glucocerebrozidazei devine inadecvată și enzima nu mai poate scinda glucocerebrozidele (substanțe prezente în membranele celulelor) în produși care pot fi utilizați de organism. Astfel, glucocerebrozidele se vor acumula în nivele toxice în macrofage (globule albe care degradează aceste glucocerebrozide) și vor afecta multiple organe precum ficatul, splina, și oasele. În formele cele mai grave de boală, glucocerebrozidele au un efect toxic direct asupra sistemului nervos central. Deoarece glucocerebrozidele aparțin familiei de sfingolipide (substanțe lipidice), boala Gaucher este o sfingolipidoză. Din acest grup de boli lizozomale mai fac parte, de exemplu, boala Fabry, boala Niemann-Pick, boala Sandhoff, boala Tay-Sachs, leucodistrofia metacromatică și boala Wolman.

Incidența anuală a bolii Gaucher este de aproximativ 1 caz la 40.000 – 60.000 de nașteri, aceasta fiind mult crescută la anumite populații cum sunt evreii Ashkenazi. Transmiterea autosomal recesivă presupune ca ambele copii ale genei mutante GBA să fie prezente pentru ca boala sa se manifeste. Ambii părinți sunt purtători sănătoși ai unei singure gene mutante, iar sanșele ca amândoi să transmită gena mutantă viitorului copil (care va dezvolta astfel boala) sunt de 25%.

Prin prisma manifestărilor clinice, boala Gaucher poate fi împărțită în trei subtipuri.

Boala Gaucher de tip I

Boala Gaucher de tip I este cea mai frecventă formă a acestei patologii. În mod clasic, se consideră că pacienții cu această formă de boală nu prezintă simptome neurologice, aceasta forma numindu-se non-neuropată, sau forma viscerală de boală Gaucher. Totuși, în ultimii ani s-a constatat o frecvență mai mare a afectării neurologice de tip Parkinson la acești pacienți.

Tipul I se poate manifesta clinic încă din copilarie, dar unii pacienți răman asimptomatici toată viața. Dintre principalele manifestări ale acestui tip amintim: retard de creștere și pubertate întarziată la copii, oboseală importantă, creșterea în volum a splinei și a ficatului asociate sau nu cu leziuni nodulare la nivelul acestor organe numite gaucheroame, litiază biliară, tulburări de coagulare asociate cu sângerări nazale sau gingivale, anemie, dureri osoase severe (crizele Gaucher), fibroză pulmonară sau afectare renală. Mărirea în volum  a splinei (splenomegalie) este de regulă impresionantă, splina putând să crească de câteva zeci de ori față de dimensiunile normale.

Pe parcursul vieții, pacienții cu boală Gaucher pot prezenta diferite complicații chiar în cazul în care tratamentul este respectat. De asemenea, se presupune că anumite boli apar cu o frecvență mai mare la acești pacienți (mielom multiplu, limfom, anxietate, depresie).

Boala Gaucher de tip II

Boala Gaucher de tip II, cunoscută și ca forma acută neuropată a bolii Gaucher, este o formă rară, dar agresivă, și se manifestă începănd cu primele luni de viața ale copiilor. Spre deosebire de tipul I, această formă implică și o afectare neurologică gravă. Principalele simptome sunt : tonus muscular crescut, convulsii, dificultăți de înghițire, paralizia unor nervi cranieni, strabism, retard de creștere, splină mărită în volum, leziuni pulmonare și dificultăți respiratorii.

Tipul II este o formă agresivă, speranța de viața a acestor copii fiind de sub 3 ani.

Boala Gaucher de tip III

Boala Gaucher de tip III, numită și forma juvenilă sau subacută neuropată, combină manifestările organice din tipul I cu cele neurologice și apare de obicei înainte ca pacienții să împlinească 20 de ani. Forma juvenilă poate fi confundată cu boala Gaucher de tip I, deoarece manifestările neurologice pot apărea și la câțiva ani distanța față de celelalte semne și simptome.

Diagnostic
Diagnosticul bolii Gaucher este stabilit în mod frecvent cu întârziere de câțiva ani față de debutul manifestărilor clinice. Acesta se bazează pe interpretarea tabloului clinic, în asociere cu testele de laborator și imagistice.

Un prim test de laborator esențial în diagnosticul bolii este chiar măsurarea activității glucocerebrozidazei. Valorile scăzute impun efectuarea testării genetice, care este  un alt element cheie în diagnosticul bolii. Prin tehnici moleculare se poate determina dacă pacienții dețin una sau două din numeroasele mutații ale genei GBA. Pacienții pot fi homozigoți (ambele copii ale genei GBA conțin aceeași mutație) sau heterozigoți compuși (fiecare copie a genei GBA conține câte o mutație diferită). Unele mutații sunt asociate în general cu o anumită formă de boală. Astfel, testarea genetică aduce informații importante asupra prognosticului bolii.

Testarea genetică se poate realiza și prenatal la indicația medicului genetician, dacă există antecedente familiale. Pentru a preleva materialul genetic al produsului de concepție se poate utiliza fie biopsia de vilozități coriale în săptămânile 10-12 de sarcină, fie amniocenteza după săptămâna 16 de sarcină.

Alte teste de laborator modificate apar în funcție de evoluția și de afectarea organelor pacienților. Dintre acestea amintim: valori scăzute ale elementelor figurate din sânge (globule albe, roșii și trombocite), creșterea timpilor de coagulare, creșterea enzimelor hepatice și a feritinei sau scăderea calciului seric.            

Imaginile ecografice sau de rezonanță magnetică sunt utile pentru evaluarea organelor abdominale pentru a observa o eventuală creștere a dimensiunilor acestora. Pentru evaluarea sistemului osos se folosesc imaginile de rezonanță magnetică, radiografia, osteodensitometria (DEXA) sau scintigrafia osoasă.

Tratament
Datorită afectării multiorganice adesea agresive, este vital ca tratamentul să fie instituit cât mai repede posibil pentru a preveni complicațiile bolii. Boala Gaucher este una din puținele boli genetice care beneficiază de tratament specific și eficient. De altfel, boala Gaucher reprezintă un model pentru dezvoltarea unor terapii specifice pentru alte boli lizozomale.

Terapia bolii Gaucher poate avea două abordări: administrarea unui substituent al enzimei deficitare (terapie de substituție enzimatică), sau oprirea sintezei de substanțe care acumulate în exces devin toxice pentru organism (terapia de reducere a substratului).

Terapia de substituție enzimatică implică înlocuirea enzimei deficitare pentru a preveni apariția complicațiilor bolii, viscerale și hematologice, și, într-un ritm mai lent, a celor osoase. Acest tratament este util mai ales pentru boala Gaucher de tip I, și într-o oarecare măsură pentru boala Gaucher de tip III, dar este ineficace în boala Gaucher de tip II. Imigluceraza, velagluceraza alfa, și taligluceraza alfa sunt cele trei terapii de substituție enzimatică, cu mențiunea că taligluceraza alfa nu este disponibilă în România.

Terapia de reducere a substratului, respectiv inhibitorii glucosilceramid-sintetazei, acționeaza diferit fața de tratamentul de substituție. Terapia de substituție enzimatică ajută prin metabolizarea și eliminarea produșilor toxici, în timp ce inhibitorii de sinteză opresc formarea acestora. Există două terapii de reducere a substratului, ambele disponibile în România.

Prognostic
Prognosticul bolii Gaucher depinde de severitatea manifestărilor clinice și de precocitatea instituirii terapiei. Prognosticul cel mai bun îl au pacienții cu tip I. Tratamentul permite reducerea rapidă a organomegaliei, revenirea spre normal a valorilor elementelor figurate sangvine, precum și controlul manifestărilor osoase. Tratamentul pentru pacienții cu tip III de boală permite de asemenea controlul manifestărilor viscerale și, posibil, stabilizarea manifestărilor neurologice. Manifestările neurologice sunt ireversibile, odată instalate. În cazul pacienților cu boala Gaucher tipul II, prognosticul este rezervat, speranța de viață fiind de maxim câțiva ani.

În concluzie, boala Gaucher se numără printre cele mai frecvente boli genetice lizozomale, cu afectarea mai multor organe, afectare ce diferă ca severitate în funcție de subtipul de boală. Terapiile de substituție enzimatică, și respectiv de reducere a substratului, reprezintă o speranță pentru pacientii care suferă de această boală.

Prezentul material a fost realizat cu sprijinul companiei Takeda, în cadrul campaniei despre bolile lizozomale.